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教研动态
宋威课题组揭示癌症恶液质的致病机理
2022-08-31 15:00:31 来源:医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心 点击数:

新闻网讯(通讯员彭伟826日,国际学术期刊Immunity(《免疫》)在线发表武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心、中南医院及泰康生命医学中心宋威课题组关于癌症恶液质致病机理的研究成果。

论文题为“Renal NF-κB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of organ wasting”(《肾脏NF-κB活化通过破坏尿酸代谢来增加肿瘤相关死亡率,且不依赖于器官消耗》)。武汉大学免疫与代谢前沿科学中心博士生陈羽臣为第一作者,宋威为通讯作者。武汉大学普颖颖教授、刘勇教授、舒红兵院士,上海巴斯德研究所潘磊教授,湖南师范大学翟宗昭教授,美国BUCK研究所Pankaj Kapahi教授,都对本工作提供了重要支持。

癌症恶液质(cancer cachexia)或肿瘤诱导的宿主消耗(host wasting)是一种系统性的代谢综合症,伴随着体重降低(包括脂肪和肌肉的流失)、高血糖和高死亡率,直接导致至少20%癌症病人的死亡。因其发病机理不明,目前全球缺乏有效的治疗手段,因此癌症恶液质也被评为“人类最后的疾病”。通过小鼠和大鼠肿瘤模型,研究人员逐步发现恶性肿瘤可通过分泌蛋白,如IL-6TNF-aActivin ALIF PTHrP等,直接促进宿主消耗。然而这些研究通常在无特定病原微生物条件下完成,因此忽视了环境中微生物以及宿主免疫反应的作用。

作为进化上保守的模式生物,果蝇近年来成为研究肿瘤诱导宿主消耗的理想模型。通过在果蝇体内诱导恶性肿瘤或者移植外源肿瘤,可完整的模拟癌症恶液质的表型,如脂肪流失,肌肉和卵巢萎缩,高血糖以及高死亡率等。利用果蝇恶液质模型,研究人员鉴定了一系列肿瘤分泌蛋白,如ImpL2、Pvf1、Upd3、Gbb等,分别通过insulin、MEK、Jak/Stat和TGF信号通路来远程破坏宿主器官代谢平衡,造成宿主消耗。与小鼠模型不同,果蝇直接与外界空气和微生物直接接触,因此在肿瘤存在的背景下,果蝇成为一个研究宿主-微生物相互作用十分理想的工具。

图1、yki3SA荷瘤果蝇中IMD-NF-κB免疫通路和分泌蛋白ImpL2调控宿主死亡和消耗的模式图

在本课题中,研究人员通过在果蝇肠道中过表达活化的转录因子yki3SA(人体YAP1同源物),诱导肠道干细胞过度增殖形成肠道恶性肿瘤,进而造成机体消耗和寿命缩短。利用该模型,研究人员发现yki3SA肠道肿瘤可特异抑制肠道中肽聚糖识别蛋白PGRP-SC2的合成、造成机体细菌过度增殖和系统性IMD-NF-κB免疫信号的过度活化,从而导致果蝇死亡,但不影响机体能量消耗,首次表明荷瘤机体的消耗和存活率可以相互剥离。此外,他们进一步发现果蝇马氏管(Malpighian tubules,果蝇的肾小管组织)中IMD-NF-κB免疫信号活化导致尿酸堆积是造成yki3SA荷瘤果蝇死亡的关键因素。之前课题组发现一种重要的肿瘤分泌蛋白ImpL2,也可以部分通过肾脏尿酸代谢导致机体死亡(图1)。重要的是,大规模的人群队列研究也发现高血尿酸(>400 mM)是多种癌症患者死亡率的重要独立风险因子。

因此,该研究发现环境微生物、肠道细菌、肾脏IMD-NF-κB免疫反应和尿酸代谢是恶性肿瘤导致机体死亡的重要因素,且独立于目前已知的肿瘤相关的机体消耗,为深入理解肿瘤-宿主互作、实现荷瘤生存提供了新的角度。鉴于生物体在自然界中不可避免地接触外在环境,因此外界微生物、肠道菌群、肾脏免疫反应和尿酸代谢实属“房间里的大象”(图2),会在肿瘤以及其他疾病发生发展中发挥重要的作用。

图2、外源微生物、机体免疫反应和尿酸代谢是癌症恶液质研究中“房间里的大象”

宋威课题组长期从事器官交流与免疫代谢调控的研究,主要集中在分泌蛋白介导肠道/肠道肿瘤远程调控机体重要器官的免疫与代谢平衡,其成果先后发表在ImmunityCell MetabolismDevelopmental Cell、PNAS等杂志上,为糖尿病、肥胖和癌症恶液质的发病机理提出了新的假说。

原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761322003570?dgcid=author

(编辑:肖珊)


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