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教研动态
龚䶮课题组揭示干预CYP2J活性对脉络膜新生血管生成的调控作用
2022-07-20 17:26:40 来源:武汉大学中南医院 点击数:

2022年7月19日,国际学术期刊 Metabolism-Clinical and Experimental(《代谢-临床和实验》)在线发表了武汉大学中南医院生物样本库、湖北省人类遗传资源保藏中心、武汉大学人类遗传资源保藏中心龚䶮课题组在脂代谢与新生血管疾病领域的最新研究成果。该研究揭示了抑制细胞色素P450(CYP)2J的活性可以增强ω-3 长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)对脉络膜新生血管生成的抑制作用。

论文题为“Cytochrome P450 Oxidase 2J Inhibition Suppresses Choroidal Neovascularization in Mice”(抑制CYP2J活性阻碍小鼠体内脉络膜新生血管生成)。武汉大学中南医院生物样本库龚䶮副教授和哈佛大学医学院波士顿儿童医院Yohei Tomita博士后为第一作者,2016级八年制博士生任安利为参与作者,哈佛大学医学院Lois Smith教授为通讯作者,武汉大学中南医院为第一署名单位。

年龄相关性黄斑变性(AMD)中的脉络膜新生血管会导致失明,据报道,增加饮食中ω-3 LCPUFA的摄入量可显著抑制脉络膜新生血管生成。如何通过干预ω-3 LCPUFA代谢途径从而增强其作用是目前新生血管性眼部疾病领域的研究热点之一。

ω-3和ω-6 LCPUFA主要通过三条途径代谢:环氧酶(COX)、脂氧酶(LOX)和CYP。COX和LOX途径产生的ω-6 LCPUFA代谢产物均为促血管生成物质,而ω-3 LCPUFA代谢产物均为抗血管生成物质,因此无法通过阻断这两条代谢途径增强ω-3 LCPUFA膳食对新生血管生成的抑制作用,进一步探索ω-3和ω-6 LCPUFA的CYP产物对眼部新生血管形成的影响迫在眉睫。据报道,通过CYP2C 途径产生的ω-3 LCPUFA代谢物促进血管生成,而CYP2的另一亚型,CYP2J较CYP2C在人类血管内皮中表达的丰度更高,然而通过其途径产生的代谢物对眼部新生血管形成的影响仍然未知。

研究者和合作者发现,CYP2J 抑制增强了膳食ω-3 LCPUFA对脉络膜新生血管生成的抑制作用。通过构建CYP2J过表达小鼠,该研究首次证实CYP2J途径的激活促进激光诱导的小鼠脉络膜新生血管形成,而氟桂利嗪通过抑制CYP2J活性,降低该途径代谢产物的血浆水平,抑制了小鼠病理性脉络膜血管生成。通过脉络膜外植体发芽试验,进一步验证氟桂利嗪对外植体发芽的抑制作用,同时证实了ω-3 LCPUFA的CYP2J 代谢物19,20-EDP的促血管生成作用。此外,氟桂利嗪与CYP2C8抑制剂孟鲁司特的联合使用通过抑制TNF-α,进一步抑制了病理性脉络膜新生血管形成。该研究证实了抑制CYP2J治疗AMD中脉络膜新生血管形成的可行性,为完善膳食ω-3 LCPUFA抑制脉络膜新生血管生成的高效精准用药方案提供了理论支持和指导。

本研究获得了瑞典哥特堡大学Ann Hellstrom教授和美国国家环境健康科学研究所Darryl Zeldin研究员的建议与帮助,还获得了肿瘤精准诊疗技术与转化医学湖北省工程研究中心工作人员的大力支持。本项工作得到了国家自然科学基金、武汉市中青年医学骨干人才工程培养计划以及武汉市应用基础前沿项目的资助。

文章全文链接:https://doi.org/10.1016/j.metabol.2022.155266