医学部坐倚珞珈山,环绕东湖水,绿树成荫,花香流溢。学部源于1943年成立的湖北省省立医学院,现在是武汉大学六大学部之一。 学部含基础医学院、第一临床学院、第二临床学院、口腔医学院、药学院、健康学院、职业技术学院...

地址: 湖北省武汉市武昌区东湖路115号
电话:027-68759364
中国科学院院士: 邓子新舒红兵
国家级教学名师: 樊明文边专
国家杰出青年基金获得者: 邓子新舒红兵章晓联李红良卿国良
百千万人才工程选者: 舒红兵、黄从新章晓联 
万人计划: 领军人才:舒红兵唐其柱李红良      
教育部新世纪优秀人才: 章晓联、何小华乐江、 于红刚 李雁郑芳、
胡锦跃、 黄鹤、李红良、 张 旗、 叶晓茜、 尚政军、 郭继华、 张玉峰、
周海兵、 刘天罡、 王连荣、 瞿旭东、洪 葵
湖北省人类遗传资源保藏中心 临床试验中心 湖北省腔镜泌尿外科医学临床研究中心 湖北省痴呆与认知障碍医学临床研究中心 湖北省肠病医学临床研究中心 湖北省肿瘤医学临床研究中心 肿瘤生物学行为湖北省重点实验室 肠病湖北省重点实验室 移植医学技术湖北省重点实验室
医学部招生宣传视频 武汉大学医学部2018年招生指南 武汉大学医学部2017年招生指南 武大招生五大变化 武汉大学2017年农村学生“自强计划”分省分专... 武汉大学全日制普通本科招生章程 武汉大学2017年招收保送生简章 医学部新增基础医学本科专业 2015年医学部本科招生指南
宜昌人福药业有限责任公司2021年校园招聘 2020绍兴市秋季医疗硕博招聘 广州阳普医疗科技股份有限公司招聘 武汉金域医学检验所有限公司招聘 泰安市立医院招聘 安徽医科大学第二附属医院博士招聘 遵义医科大学附属医院博士招聘 潍坊医学院博士招聘 昆明市延安医院招聘
医学部2002级七年制医学专业校友... 医学部98届校友回母校庆祝毕业20... 国庆期间近500名校友重返母校 医学部校友40年后再聚首 金秋十月医学部多批海内外校友返... 河南校友会医学分会成立 国庆节期间多届海内外校友返校聚会 2016年全校校友及筹资工作座谈会... 65级老学长回母校团聚
口腔医学院校友耶鲁大学刘斌博士... 医学部两名校友当选第十九届中央... 医学部79级校友李建明当选国家体... 校友王艳玲当选湖北省委常委、宣... 医学部79级校友李建明当选国家体... 92级校友许永涛荣获全国五一劳动... 校友孟祥金入选美国科学院院士 向1947级校友致敬 92级校友许永涛荣获全国五一劳动...
武汉大学医学研究院2018届毕业生... 武汉大学第一临床学院2018届毕业... 武汉大学药学院2018届毕业生合影 武汉大学口腔医学院2018届毕业生... 武汉大学健康学院2018届毕业生合... 武汉大学基础医学院2018届毕业生... 武汉大学第二临床学院2018届毕业... 武汉大学医学部1986级合影 武汉大学医学部1984级合影
医学部颁发2017年度“廖康雄奖学... 2016年“向近敏教育基金” 奖、“... 国庆节期间多届海内外校友返校聚会 2015年“向近敏教育基金” 奖和“... 第二届“武汉大学医学部89级本科... 校友魏启赞捐款设立医学救助基金 夏冰教授的家人向武汉大学捐款设... 医学部接受校友及企业捐赠情况 82级校友捐款2万元注入朱裕璧医学...
教研动态
孙宇辉课题组为抗MRSA活性药物研发描绘精准“导航图”
2020-09-10 15:27:50 来源:武汉大学新闻网 点击数:

新闻网讯(通讯员姚苑)9月9日,《自然・通讯》(Nature Communications)在线发表了武汉大学药学院孙宇辉教授和张郑宇特聘研究员课题组最新研究成果。该研究在活性天然产物曲张链丝菌素(Streptovaricins)中亚甲基双氧桥结构生物合成机制方面取得重要进展。

该论文题为“Uncovering the cytochrome P450-catalyzed methylenedioxy bridge formation in streptovaricins biosynthesis”(《曲张链丝菌素生物合成中细胞色素P450酶催化亚甲基双氧桥结构形成机制》)。博士研究生孙果为论文第一作者,孙宇辉和张郑宇为共同通讯作者。

抗生素的发现是人类抵抗疾病漫长过程中的关键转折点,但随着在临床上的大量使用,抗生素耐药性已经成为药物研发的重要掣肘。金黄色葡萄球菌是临床上引起感染的常见病原菌,然而,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等耐药菌的出现,使得对这一病原菌感染的治疗变得尤为棘手。因此,发现和创新这类抗耐药菌药物成为了人们的迫切愿望。

孙宇辉课题组在前期针对抗MRSA活性天然产物的大量研究中,从武汉大学校园土壤中分离到的一株链霉菌(Streptomyces spectabilis CCTCC M2017417)中发现了一类具有抗MRSA活性的萘安莎类抗生素,经鉴定为曲张链丝菌素,它在结构上与著名的肺结核明星药治疗物利福霉素同属一个家族。

孙宇辉课题组通过微生物分子遗传学、生物化学等方法,对曲张链丝菌素生物合成中参与活性结构的多个细胞色素P450酶编码基因进行了全面探索,并对定向遗传改造获得的曲张链丝菌素系列新结构衍生物的抗MRSA活性进行了表征。相关的研究成果发表于《美国化学会・化学生物学》(ACS Chemical Biology)。

在此基础上,孙宇辉课题组近期结合结构生物学手段,对曲张链丝菌素中独特且与抗MRSA活性密切偶联的亚甲基双氧桥结构的生物合成机制进行了深入的揭示。

首先,根据生物信息学分析及前期实验结果,推测该菌细胞色素P450酶StvP2有可能是负责曲张链丝菌素结构中亚甲基双氧桥结构形成的关键酶。从其突变株中分离获得的关键中间体及相应的体外酶学催化结果充分地证实了这一推测。随后,通过多重遗传敲除所构建的突变株中系列中间体的分离和鉴定,对该酶催化特性进行了探究,表征出它所催化的亚甲基双氧桥合成反应的非典型底物抑制动力学特征。

为了从本质上解析StvP2催化亚甲基双氧桥结构的形成机制,孙宇辉通过与张郑宇课题组合作,利用X-ray晶体衍射分别解析了该酶在无底物和有底物结合时的蛋白晶体结构,揭示了其中独特的催化三联体所负责的“酮式-烯醇式”互变异构,并通过单加氧反应及后续的成环过程,最终形成具有亚甲基双氧桥结构的终产物,该催化机制进一步被关键氨基酸残基系列点突变及生化证据所证实。

为完整阐释亚甲基双氧桥形成的生物合成途径,孙宇辉巧妙地借用了菠菜来源的电子传递和还原系统,在体外成功地重建了由甲基化酶StvM1、酰基化酶StvA2和氧化酶StvP2共同参与的亚甲基双氧桥结构形成过程。这一研究进展向我们展示了曲张链丝菌素及其该类化合物生物合成过程中的核心步骤,深入解析了亚甲基双氧桥形成的酶学机制,为后续曲张链丝菌素类化合物的理性结构改造及其抗MRSA活性药物的研发提供了精准的“导航图”。

据悉,此研究得到国家重点研发计划、中国科学技术协会青年精英科学家资助计划、微生物代谢国家重点实验室开放课题的支持。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18336-5

(供图:药学院 编辑:付晓歌、相茹)